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永祿三年（1560年）生於近江國坂田郡石田村（現滋賀縣長濱市石田町）。幼名佐吉，是家中次子。石田氏是當地土豪，父親正繼作為地侍，與淺井家相同為京極氏的被官。
後世《三獻茶》故事創作最初是近江國某寺院打雜的僧侶。天正二年（1574年）父兄成為長濱城城代羽柴秀吉的與力家臣。根據其息子記載，1577年首次以小姓身份前往御著城（姬路城）從軍，跟隨秀吉攻略中國地方，參與了備中高松城之戰。
天正十年（1582年）6月、信長死於本能寺之變後羽柴秀吉掌握實權，三成作為秀吉心腹逐漸嶄露頭角。天正十一年（1583年），在山崎之戰中表現活躍。在賤嶽之戰擔當先鋒，監視柴田勝家的行動取得功績。天正十二年（1584年）參加了小牧長久手之戰。同年擔任近江國蒲生郡的檢地奉行。
天正十三年（1585年）7月11日，秀吉就任關白，石田也官封從五位治部少輔。同年末，被封為水口城四萬石的城主，但實際上水口城自天正13年7月被封與中村一氏，天正18年（1590年）轉封與增田長盛，文祿四年（1595年）又被長束正家繼承，因此石田並沒有真正領有過該城。
天正十四年（1586年）1月、以幾乎是自己年俸一半（1萬5000石）的代價延請到原筒井順慶的家臣島左近。[1]。秀吉也為之愕然，為敦促島左近忠於石田，秀吉將自己的菊桐紋外套賜予島左近。同年石田成功斡旋越後國的上杉景勝上洛臣服秀吉。秀吉任命三成為堺奉行，三成施展行政手腕把堺建設成給養補充基地。
天正十五年（1587年），平定九州之戰中成功地勸降了九州薩摩島津氏。次役水軍是決定勝負的關鍵，三成在後勤方面的出色支持是取得勝利主要原因之一[2]。
九州平定後，被任命為博多奉行主掌九州的戰後重建。天正十六年（1588年）斡旋薩摩國島津義久進京謁見秀吉。
天正十七年（1589年），擔任美濃國檢地。
天正十八年（1590年）秀吉討伐關東相模北條氏，石田三成率領二萬五千大軍圍攻了北條家的武藏國忍城，當時部隊中有佐竹義宣、真田昌幸、大谷吉繼等名將，近年出土的書信顯示當時石田三成駁斥以水攻攻略忍城(秀吉攻略高松城的方法)，但秀吉仍下令引荒川之水展開水攻。後北條氏各地的支城和本城小田原城相繼陷落，忍城的戰鬥一直持續到7月上旬。由於豪雨造成決堤，無功而返。當時留下的遺蹟石田堤至今尚存。同年秀吉奧州仕置，三成擔任檢地奉行，功績大幅提升。亦擔任津輕為信與秀吉之間的中介，而為信對三成心存感激，日後命長子保護三成次子與迎三成三女作為其三子之妻等事作為報恩。
文祿元年（1592年）出征朝鮮之役和增田長盛大谷吉繼一起駐守漢城擔任日軍縂奉行。文祿二年（1593年），參加了碧蹄館之戰和幸州山城之戰。之後護送明朝的講和使者謝用梓和徐一貫回到肥前名護屋，積極參與同明朝的停戰交涉。三成代秀吉發布指令，同時推進和談的舉動招致豐臣家中武斷派福島正則等人的仇視。給關原之戰的失敗種下禍根。
文祿三年（1594年），被任命為島津氏和佐竹氏的領國奉行進行檢地。
文祿四年（1595年），奉秀吉之命，審問秀吉外甥豐臣秀次的謀反事件（秀次事件其實是秀吉為將關白職位傳給自己的親生兒子豐臣秀賴而挑起，豐臣秀次最終切腹）。秀次死後，其領地內近江7萬石劃歸三成。同年三成獲得了近江佐和山十九萬石四千石的封地。(世人所說石田三成手上有兩件至寶，一個是佐和山城，一個就是島左近)。
慶長元年（1596年），接待了明朝講和的使者。同年被任命為京都奉行。奉秀吉之命鎮壓天主教。三成陽奉陰違儘量放過天主教徒，同時進言秀吉不要妄殺天主教信徒。
慶長二年（1597年），慶長之役中在日本國內擔任後方支援。慶長三年（1598年），秀吉打算將小早川秀秋的領地筑後國，筑前國下賜三成，被三成婉拒。筑後，筑前被劃為藏入地三成被任命為名島城代官。原本予定慶長四年（1599年）和福島正則，增田長盛一起再次出征朝鮮[3]。然而隨著慶長三年（1598年）8月秀吉去世計畫取消，代而進行安排遠徵軍歸國的工作。
秀吉死後，豐臣氏家督由豐臣秀賴繼承。但是擁有關東250萬石的大老德川家康勢力不斷壯大有取而代之之勢。慶長三年（1598年）8月19日三成組織了一次暗殺家康的行動。家康為奪取霸權，拉攏與三成對立的福島正則，加藤清正，黑田長政等人私下聯姻。慶長四年（1599年）1月，三成以家康以沒有許可聯姻為由，在前田利家的支持下向家康興師問罪。家康被逼無奈，2月2日同利家，三成立下和約。
然而閏3月3日唯一能和家康相抗衡的大老前田利家病逝。慶長四年（1599年），在大坂受到加藤清正、福島正則、黑田長政、細川忠興、池田輝政、加藤嘉明（也有可能是蜂須賀家政）、淺野幸長等七人的追殺，後來受到佐竹義宣的支援才得以脫逃。上述七將圍困住三成躲藏的伏見城，在家康的中介下，以三成隱退為條件七將方才退兵。3月10日家康派次子結城秀康伴送三成返回領地佐和山城。這次事件中家康保護了與自己為敵的三成成為一段佳話，但是這個故事在江戶時期的資料中並無出現，直至明治以後『日本戰史·關原役』才有出現，不得不令人懷疑其可信度。
前田利家死後，三成蟄居，家康處於獨步天下的狀態，同利家，三成定下的合約成為一紙白書，私下通婚和分配領地的行動重新復活。
慶長五年（1600年），三成乘德川家康出兵會津（討伐上杉景勝）之機，其後為制止德川家康吞併天下的野心而聯合對德川家康不滿的宇喜多秀家、毛利輝元、小西行長等眾諸大名結成西軍（反德川軍），並推舉毛利輝元為指揮官。高舉反旗與勢力抬頭的德川家康及豐臣武斷派大名等東軍在關原對決。值得一提的是三成力邀好友大谷吉繼助拳，大谷雖然明知和家康正面衝突無異於以卵擊石，但在勸說三成失敗後，明知毫無勝算依然加入西軍，此舉令家康也大跌眼鏡（大谷和家康也有很好的交情）。
7月12日，三成命令兄長正澄於近江國愛知川設置哨卡阻止家康討伐會津的殿後部隊鍋島勝茂、前田茂勝和家康的本隊會合，逼迫他們加入西軍。7月13日，三成將東軍大名的妻子和子女作為人質關押在大坂城內。然而加藤清正的妻子等人逃脫，細川忠興的妻子放火自焚，三成的人質作戰宣告失敗。
7月17日，西軍總大將毛利輝元入大坂城，同日前田玄以，增田長盛，長束正家三奉行連名列舉了家康的13條罪狀，並公佈了對家康的彈劾狀。7月18日，西軍進攻由家康重臣鳥居元忠把守的伏見城（詳見伏見城之戰）。伏見城十分堅固，守軍負隅頑抗。三成發現守門的是甲賀眾，於是和長束正家將甲賀眾家屬抓為人質相要挾。8月1日，甲賀眾打開城門伏見城於是陷落。8月2日，三成向各全國大名公佈了伏見城陷於己手的消息（伏見城是豐臣秀吉的居城，扼守京都南方要衝，豐臣秀吉生前在此發號施令，大名們在此都有自己的宅第，是當時實質上的權力中心，因此公佈伏見城被佔領的消息可以極大打擊對手的心理）。
8月，家康以超過預想的速度平定了伊勢國轉而西上打亂了三成的部署。14日晚間，三成放棄固守大垣城在美濃阻止家康的計畫擺開在關原野戰的架勢。9月15日，決定天下的關原之戰在東軍和西軍之間展開。起先局勢對西軍有利，石田本隊有6900人，多次檔住細川忠興、黑田長政、加藤嘉明、田中吉政數倍於己的兵力的衝擊。島左近，蒲生賴鄉，前野忠康等人利用高處的有利地形給東軍沉重的打擊。然而西軍普遍士氣低落，隨著時間的推移戰局開始不利，最終由於小早川秀秋和脇坂安治的臨陣倒戈，使得西軍崩潰，三成從戰場往伊吹山方向逃走。
三成起先越過伊吹山東面的相川山到達春日村，然後通過新穗峠繞道姊川，經曲谷，七回峠到草野谷。然後從小谷山谷口沿高時川溯流而上逃到古橋。9月21日，被家康手下的田中吉政捕獲。
9月18日在東軍的攻擊下三成的居城佐和山城失陷，三成的父親正繼等人戰死。
9月22日，三成被押送到大津城在城門口示眾，在此家康與之會面。9月27日，被押解至大坂。9月28日同小西行長，安國寺惠瓊等人在大坂，堺示眾。9月29日，押解至京都由京都所司代奧平信昌看管。
10月1日，三成在六條河原被處斬。得年41歲。首級在三條河原示眾，最後由生前好友春屋宗園，澤庵宗彭領取安葬。
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